ABOUT THE NEED TO IMPLEMENT THE ALGORITHM OF PRENATAL - DNA DIAGNOSTICS OF HEREDITARY COAGULOPATHIES IN THE REPUBLIC OF UZBEKISTAN (Literature review)

 

Zhamoliddin Khuzhakhmedov

PhD, hematologist, director of the laboratory "GENOTEXNOLOGIA",

Uzbekistan, Tashkent

 

АННОТАЦИЯ

В статье представлен литературный обзор о наследственных коагулопатиях, мировые данные и состояние по данной проблеме в республике Узбекистан. Приводятся аргументы для широкого внедрения пренатальной диагностики. Целью внедрения алгоритма пренатальной диагностики во всех регионах Республики является профилактика рождения детей с тяжелыми наследственными и врожденными болезнями, выделение и регистрация беременных женщин, имеющих риск рождения детей с наследственными дефектами.

ABSTRACT

The article presents a literary review of hereditary coagulopathies, world data and the state on this problem in the Republic of Uzbekistan. Arguments for widespread introduction of prenatal diagnostics are presented. The goal of introducing prenatal diagnostics in all regions of the Republic is to prevent the birth of children with severe hereditary and congenital diseases, to identify and register pregnant women at risk of having children with hereditary defects.

 

Ключевые слова: пренатальная диагностика, новые медицинские технологии, генетические заболевания, наследственные патологии.

Keywords: hemophilia, von Willebrand disease, hereditary coagulopathy, prenatal diagnosis.

 

Наследственные патологии являются одной из важнейших проблем клинической медицины. В связи с ростом численности заболеваемости, тяжелого течения и развития грозных осложнений, а так же риск передачи будущим поколениям особую актуальность представляет развитие пренатальной диагностики в нашей Республике, так как все наследственные патологии являются крупнейшей медико-социальной проблемой современной медицины и нашего государства.

Наследственные заболевания - это патологические состояния, в основе которых происходит мутация наследственного материала. В развитии таких заболеваний главную роль играют нарушения в структуре гена или хромосомы. Кроме того, к наследственной патологии относятся также болезни с наследственной предрасположенностью - мулътифакториалъные заболевания (гемофилия А и В, муковисцидоз, адреногенитальный синдром, миодистрофия Дюшена–Беккера, фенилкетонурия и целый ряд других заболеваний) [5].

Пренатальная диагностика совокупность высокотехнологичных диагностических методов, которые могут быть использованы применены для обнаружения пороков в развитии плода и выявлении хромосомных синдромов и заболеваний [8]. В настоящий момент, в Узбекистане пренатальная диагностика является одним из самых молодых и развивающихся направлений в медицинской генетике.

Коагулопатии — комплекс процессов, при котором нарушается процесс свертываемости крови. Состояние может быть врожденным и приобретенным. Этих заболевания опасны длительно развивающимися кровотечениями, которые могут закончиться как развитием хронической железодефицитной анемией и появлением гематом на коже так и летальным исходом [4]. Наследственные коагулопатии - все генетически обусловленные нарушения в системе свертывания крови, которые связаны с дефицитом или молекулярными нарушениями 13 плазменных факторов свертывания и принимающих в этом процессе компонентов калликреин-кининовой системы [8].

Система гемостаза, т.е. свертывания крови, это многокомпонентный и очень сложный последовательный механизм, играющий важнейшую роль в организме человека. Данный механизм осуществляется за счет 3х звеньев организма человека: сосудистым, тромбоцитарным и плазменно-коагуляционными компонентами [2]. Патологии, которые проявляются неспособностью факторов свертывания крови осуществить и обеспечить нормальный процесс образования тромботического сгустка, составляют самую обширную группу наследственных коагулопатий. Эта группа болезней представлена такими патологиями как гемофилия А – 68-78% (случаев встречаемости), болезнь Виллебранда – 9-18%, гемофилия В – 8-13%. Эти формы называют «доминирующими», о которых врач должен думать в первую очередь при обнаружении признаков длительного кровотечения у ребенка [7].

Также есть нечасто встречающиеся формы, на долю которых приходится около 2-3% коагулопатий и редкие формы (казуистические) встречающиеся в 0,01% случаев [6]. Причиной возникновения данных мутаций считают, как результат совместного действия факторов внешней среды и специфического набора «поломанных» генов, которые и создают условия, способствующие развитию патологического процесса [9].

Можно утверждать, что наследственные коагулопатии встречаются довольно редко - 1:100 000 населения, а диагностируются еще реже, пренатальная диагностика и вовсе отсутствует для данного вида патологий [10]. Это объясняется тем что у данного вида патологий: низкая распространенность, сочетанная субклиническим течением заболевания (при легких формах гемофилии и болезни Виллебранда) и далеко несовершенная система лабораторной диагностики по нарушениям гемостаза в большем количестве областей нашего государства, или абсолютное отсутствие данного лабораторного подразделения [8]. Количество больных гемофилией в Узбекистане составляет чуть более 1,8 тыс. человек, а с болезнью Виллебранда около 200. Точная цифра не установлена, так как по предварительным расчетам, учитывая мировую статистику в нашей стране должно быть примерно 3,5 тысячи пациентов, т.е. диагностировано чуть более половины [6]. А, такие формы наследственных коагулопатий как гипопроконвертинемия (дефицит фактора VII), гипо- и афибриногенемия, дефицит факторов XII, XIII, XI, V встречаются крайне редко.

Гемофилия – наследственное заболевание, обусловленное мутациями в генах фактора 8 или 9 (F8 или F9) и различных их типов, в результате которых возникает наследственный недостающий дефицит фактора свертывания крови VIII (гемофилия А) или IX (гемофилия В) [1,3]. Эти гены локализованы на длинном плече X-хромосомы и наследуются по рецессивному признаку, передаваясь через мать только мальчикам [12]. У девочек гемофилия встречается очень редкостно, но они не доживают до 15 лет, в следствии развития массивных маточных кровотечений. В популяции уровень факторов VIII и IX варьирует от 100 ± 50%, но у женщин — носителей гемофилии— он может быть ниже нормы, вследствие функциональной неполноценности одного из двух генов [13]. Степень тяжести гемофилии устанавливается в зависимости от активности уровня фактора VIII или IX в крови больного [1]. При тяжелой форме гемофилии фактор VIII (или IX) отсутствует или проявляет свою остаточную активность (меньше чем 1%). В этом случае заболевание обычно проявляется с раннего детства или даже в неонатальном периоде, когда у новорожденного не останавливается кровотечение из пупочной ранки [11].

Наследственные коагулопатии являются неизлечимой патологией, а появившиеся в последнее время возможности современной заместительной терапии факторами свертывания крови, которые позволяют обеспечить больным большую длительность и соответствующее качество жизни, оставляют желать лучшего [14]. Эти пациенты в раннем детстве становятся инвалидами с множественными поражениями опорно-двигательной системы и находятся на пожизненном обеспечении у государства. Качество жизни больных низкое, т.к. большая часть жизни связана с процессами лечения и реабилитации, нет возможности получить хорошее образование и профессию, создать полноценную семью и содержать ее. Гемофилия, болезнь Виллебранда и гипопроконвертинемия относятся к группе социальных заболеваний, и без поддержки государства люди, страдающие наследственными формами коагулопатий, обречены на инвалидность и незащищенность от любого воздействия травмирующего фактора [7]. Также неоценим социальный, экономический, моральный ущерб для родителей и близких больных гемофилией.

В развитых странах имеются различные подходы к пренатальной диагностике, на сегодня это чрезвычайно дорогостоящий метод диагностики и для наших граждан является практически недоступным. Поскольку пренатальная диагностика гемофилии в нашей республике только начинает развиваться, нет возможности получить достоверные данные по молекулярно-генетической характеристике больных гемофилией, нет возможности сократить число больных гемофилией. Созданная лаборатория в 2015 г. «Genotexnologiya» была одной из первых в Узбекистане где начали разрабатывать и внедрять высокотехнологичные молекулярно-генетические подходы в практическую медицину. Лаборатория может проводить все необходимые клинические, молекулярно-генетические и цитогенетические исследования. В основе применяемых подходов в диагностике используются как собственные оригинальные разработки, так и современные методики молекулярной диагностики (полимеразной цепной реакции, иммуноферментные методы, секвенирования, стандартной цитогенетики).

Ключевым моментом лечебной эффективности наследственных коагулопатий является: ранняя диагностика, выбор правильной модели лечения и полноценное, беспрерывное обеспечение больных дорогостоящими факторами свертывания крови VIII или IX [12,13]. Если пациент не получает заместительную терапию или количество препарата недостаточно для лечения, заболевание начинает неуклонно прогрессировать и может свести на нет все ранее предпринятые усилия [3]. А так как основная масса этих пациентов – молодые мужчины – государство несет огромный экономический ущерб в выплатах пособий по инвалидности и потере ценных рабочих кадров.

Ведением этих больных во всем мире занимаются в специализированных центрах гемофилии, в нашей республике также имеется центр Гемофилии на базе Республиканского специализированного научно практического медицинского центра Гематологии МЗ РУз. Успехом данного центра является внедрение профилактического лечения детям до 5 лет с гемофилией А и Б обеспечивая их дорогостоящими препаратами факторов свертывания крови, которые больные могут получать как в амбулаторном порядке, так и в «домашних условиях». Также ведется медицинский регистр больных с наследственными коагулопатиями, который позволяет отслеживать динамику здоровья пациента в течение многих лет и корректировать дозы лекарственного лечения которое базируется на национальных стандартах и клинических протоколах лечения.

Целью внедрения алгоритма во всех регионах Республики для пренатальной диагностики семей имеющих в анамнезе наследственные заболевания является профилактика рождения детей с тяжелыми наследственными и врожденными болезнями, а так же выделение и регистрация беременных женщин, имеющих риск рождения детей с наследственными дефектами с последующим созданием базы данных. Дальнейшие исследования этого наследственного генетического расстройства может значительно снизить количество врожденных патологий и станет приоритетным направлением для бедующих родителей нашего государства. Знание этих проблем позволит им принимать мудрые решения относительно пренатальной диагностики и решений о доступности лечения для предотвращения врожденных дефектов, тем самым спасая жизни и сокращения государственных затрат на обеспечение инвалидов.

На основе ретроспективного анализа архивного материала одной из поликлинических женских консультаций города Ташкента совместно с лабораторией «Генотехнология» за период с 2017 по 2020 год получены достоверные данные диагностики врожденных и наследственных заболеваний. Так был проведен скрининг 250 беременных женщин с наследственной предрасположенностью к таким заболеваниям гемофилия А и В, болезнь Виллебранда, другие коагулопатии ранее диагностированные в семье или у ближайших родственников. Эти беременные были направленны на обследование, так как были осведомлены о том, что в их семьях имеются заболевания передающиеся по наследству, которые могут привести к ранней инвалидизации. Но в настоящее время, данное исследование не включено в обязательную программу исследования беременных имеющих в семье наследственные патологии.

Таким образом, необходимо повышать знания у медицинского персонала о показаниях для пренатальной диагностики и ее значимости для снижения числа пациентов в нашей республике.  Необходимо разработать и внедрить в республике алгоритм пренатальной - ДНК диагностики наследственных коагулопатии для предотвращения рождения детей с наследственными коагулопатиями.

 

Список литературы:
1. Андреева Т.А., Селиванов Е. А. Рекомбинантные препараты и их роль в современном лечении гемофилии – М., 2016. - №1. - C. 32-41.
2. Давыдкин И.Л., Косякова Ю.А., Гусякова О.А., Зубова И.А., Евсеева Т.Ю. Особенности системы гемостаза при гемофилии. Казанский медицинский журнал. 2016. том 91, №4, С 438-441.
3. Зозуля Н.И., Андреева Т.А. Инновационные технологии оказания медицинской помощи больным гемофилией // Гематология и трансфузиология. - 2016. - Т. 61, № (1). - С. 17.
4. Ивашкина Е.П., Ворожцова С.И., Игнатьев С.В., Тарасова Л.Н. Гемостазиологические показатели у больных гемофилией при заместительной терапии гемоктином. Вестник службы крови России. 2012. №3. С-53-56.
5. Копылов А. Н., Елыкомов В. А., Гридчина А. В. Полиморфизмы генов системы гемостаза у больных гемофилией //Евразийский Союз Ученых. – 2015. – №. 4-7 (13) – С. 122-124.
6. Махмудова А.Д. Жураева Н.Т. Использование фактора VIII у больных гемофилией при заместительной терапии препаратами факторов свертывания крови. Сборник научных трудов. IV международный конгресс гематологов и трансфузиологов. Ташкент 2018. С. 48-49.
7. Махмудова А.Д, Исматова М.Н., Сабиров Л.С., Капторов У.К.. SOME INDICATORS OF THE PLATELET HEMOSTASIS IN DISORDERS OF VARIOUS PHASES OF THE GLYCEMIC CURVE Евразийский вестник педиатрии №3 (6) 2020
8. Мачарашвили Т. К. Совершенствование пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.01 / Мачарашвили Тамари Карлоевна Москва, 2016.- 112 с.
9. Прозорова М.В. Медико-генетическое консультирование при хромосомных болезнях и их пренатальная диагностика. - СПбМЛПО, 2007. - 15с.
10. Чанцев А.В., Распопова Е.А., Момот А.П., Мамаев А.Н., Копылов А.Н. Инновационные подходы к повышению качества медицинской помощи больным гемофилией с поражением опорно-двигательного аппарата // Проблемы клинической медицины. - 2015. - № 2. - С.49-56.
11. Шутов С.А., Данишян К.И., Карагюлян С.Р., Васильев С.А., Копылев К.Г. Наследственные патологии проявляющиеся в неонатальном периоде. Вестник службы крови России. 2015. №2. С-68-73.
12. Konkle B.A., Huston H., Nakaya F.S. Hemophilia A. // In: Gene Reviews (R) / Ed. M.P. Adam, H.H. Ardinger, R.A. Pagon et al. - Seattle, WA: University of Washington, Seattle, 2017. - P.1993.
13. Koseoglu S.B. Bone loss & platelet-to-lymphocyte ratio // Biomark. Med. – 2017 . –Vol.11, N1. – P.5-10.
14. https://medvestnik.ru/content/news/nasledstvennye_koagulopatii_gemofiliya_i_bolezn_villebranda.html