Телефон: +7 (383)-235-94-57

ЛЕЧЕНИЕ КЛАССИЧЕСКОГО ВОЛОСАТОКЛЕТОЧНОГО ЛЕЙКОЗА

Опубликовано в журнале: Медицина и фармацевтика №6(17)

Автор(ы): Каюмов Абдурахмон Абдумавлянович, Турсунова Нигора Абдувалиевна, Аль-Ради Любовь Саттаровна, Махмудова Азиза Джумановна , Вахидова Шаира Фаттаховна, Исматова Гулира Назимовна

Рубрика журнала: Практическая медицина

Статус статьи: Опубликована 28 июня

DOI статьи: 10.32743/2658-4093.2020.6.17.323

Библиографическое описание

Каюмов А.А., Турсунова Н.А., Аль-Ради Л.С., Махмудова А.Д. [и др.] ЛЕЧЕНИЕ КЛАССИЧЕСКОГО ВОЛОСАТОКЛЕТОЧНОГО ЛЕЙКОЗА // Медицина и фармацевтика: эл.научный журнал. –2020 – №6(17). URL: https://journalmed.org/archive/17/323 (дата обращения: 23.10.2020). DOI: 10.32743/2658-4093.2020.6.17.323

Каюмов Абдурахмон Абдумавлянович

директор, д-р мед. наук, Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр гематологии МЗ РУз,

Республика Узбекистан, г. Ташкент

Турсунова Нигора Абдувалиевна

канд. мед. наук, врач-гематолог,  Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр гематологии МЗ РУз,

Республика Узбекистан, г. Ташкент

Аль-Ради Любовь Саттаровна

ст. науч. сотр., канд. мед. наук, врач-гематолог Национальный Медицинский Исследовательский Центр гематологии,

РФ, г. Москва

Махмудова Азиза Джумановна

зам. Директора по науке, д-р мед. наук, Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр гематологии МЗ РУз,

Республика Узбекистан, г. Ташкент

Вахидова Шаира Фаттаховна

канд. мед. наук, заведующая кабинетом медицинской статистики, Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр гематологии МЗ РУз,

Республика Узбекистан, г. Ташкент

Исматова Гулира Назимовна

заведующая  клинико-диагностического отделения, гематолог, Национальный Медицинский Исследовательский Центр гематологии МЗ РУз,

Республика Узбекистан, г. Ташкент

 

TREATMENT OF CLASSICAL HAIRY CELL LEUKEMIA

 

Abdurakhmon Kayumov

Director, MD, Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center for Hematology, MH RUz,

Uzbekistan, Tashkent

Nigora Tursunova

PhD, Hematologist, Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Hematology, MH RUz,

Uzbekistan, Tashkent

Lyubov Al-Radi

Senior Researcher, PhD, Hematologist,  National Medical Research Center of Hematology,

Russia, Moscow

Aziza Makhmudova

Deputy Director of Science, MD, Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center for Hematology, MH RUz,

Uzbekistan, Tashkent

Shoira Vakhidova

PhD, Head of medical statistics office, Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center for Hematology, MH RUz,

Uzbekistan, Tashkent

Gulira Ismatova

Head of Clinical and Diagnostic Department Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center for Hematology, MH RUz,

 Uzbekistan, Tashkent

 

АННОТАЦИЯ

Волосатоклеточный лейкоз редко встречающийся вариант хронического лейкоза лимфоидного происхождения. На его долю приходится всего 2% от всех лейкозов взрослых. Современная схема терапии из комбинации препаратов интерферона-α, аналогов пуринов-кладрибина и ингибитора мутации BRAFV600E вемурафениба приводит к ремиссии заболевания с хорошим прогнозом жизни.

ABSTRACT

Hairy cell leukemia is a rare variant of chronic leukemia of lymphoid origin. It accounts for only 2% of all adult leukemia. The modern treatment regimen consisting of a combination of interferon-α preparations, analogues of purine-cladribine and the BRAFV600E mutation inhibitor vemurafenib leads to remission of the disease with a good prognosis of life.

 

Ключевые слова: волосатоклеточный лейкоз, диагностика, лечение, спленэктомия, интерферон-α, кладрибин, вемурафениб.

Keywords: hairy cell leukemia, diagnosis, treatment, splenectomy, interferon-α, cladribine, vemurafenib.

 

Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) – редко встречающийся вариант хронического лейкоза лимфоидного происхождения (МКБ-10 С91.4). Среди лейкозов взрослых он составляет 2% и 8% от других хронических лимфопролиферативных заболеваний [3, 23]. Ежегодно диагностируется до 600 новых случаев этого заболевания в Америке [7].

Заболевание описано в 20—годах 20-го века как особая форма хронического лимфолейкоза, через 30 лет было выделено отдельной патологией [6]. С 1966 оно получило современное название-волосатоклеточный лейкоз [22].

В настоящее время выделяют два основных варианта ВКЛ: классический и вариантный (HCL-variant)[15]. Описан дополнительно японский вариант ВКЛ, который составляет 70% случаев ВКЛ в Японии и практически не встречается в Европе и Америке[3], обсуждается сходство японского варианта ВКЛ с лимфомой красной пульпы селезенки.

Средний возраст больных ВКЛ составляет 50—55 лет [18]. Женщины заболевают в 4—6 раз реже мужчин [13]. До терапии аналогами пурина, наиболее короткая продолжительность жизни составляла менее года, средняя — 5,2 года [5]. В настоящее время при адекватной терапии и отсутствии резистентности общая продолжительность жизни пациентов с ВКЛ сравнялась с таковой в общей популяции.

При ВКЛ в крови и костном мозге или только в костном мозге находят не менее 5% мононуклеаров среднего или большого размера с обрывчатой, отростчатой или ворсинчатой цитоплазмой, округлым или овальным ядром, умеренным или низким ядерно-цитоплазматическим соотношением.

Лейкемические клетки при ВКЛ имеют иммунофенотип зрелых В-лимфоцитов с экспрессией на своей поверхности пан-В-клеточных антигенов CD19, CD20 и CD22. Определяющими для диагноза ВКЛ является экспрессия CD11c, CD25 и CD103 [10, 16].

Характерных цитогенетических аномалий для ВКЛ не выявлено.

В анализе крови у более половины пациентов наблюдается трехростковая цитопения, у остальных — сочетание лейкопении с анемией или тромбоцитопенией [21, 25]. Цитопению вызывает синдром гиперспленизма, фиброз костного мозга, специфическая инфильтрация костного мозга, а также недостаток эндогенных факторов роста. Характерным молекулярным маркером ВКЛ является мутация BRAFV600E, впервые выявленная у пациентов ВКЛ в 2011г [24].

Несмотря на медленное развитие клиники ВКЛ у 80% больных классическим вариантом ВКЛ и у 100% больных вариантным ВКЛ выявляется увеличенная селезенка [12]. Может наблюдаться гепатомегалия и незначительная висцеральная лимфоаденопатия.

Инфекционно-воспалительные осложнения ВКЛ (пневмонии, микобактериальные и грибковые инфекции), часто характеризуются септическим течением и абсцедированием, и являлись частой причиной смерти до современной терапии [1, 16].

У четверти пролеченных пациентов возникали вторичные злокачественные новообразований по истечении 9 лет [14].

Диагноз ВКЛ верифицируется при наличии [1]:

  • «ворсинчатые» лимфоциты («волосатые» клетки) в крови и/или костном мозге >5 %;
  • положительная реакция «ворсинчатых» лимфоцитов на тартратустойчивую кислую фосфатазу (TRAP);
  • иммунофенотип лимфоидных клеток, специфичный для ВКЛ: клон В-лимфоцитов, экспрессирующих маркеры CD19, CD20(ярко), CD22(ярко), sIg,CD25, CD11c, CD103, FMC7, CD123, CD85; в типичном случае–отсутствие экспрессии маркеров CD5, CD10, CD23;
  • типичная для ВКЛ «рыхлая» лимфоидная инфильтрация костного мозга в трепанобиоптате (с экспрессией при ИГХ-исследовании CD20, Annexin A1, TRАP, CD25, CD103, DBA.44(CD72), CD11c, CD123, CyclinD1, отсутствием экспрессии CD5, CD10, CD23);
  • выявление в лимфоидных клетках мутации BRAFV600E;
  • при спленэктомии–характерная лимфоидная инфильтрация красной пульпы с экспрессией при ИГХ - исследовании маркеров ВКЛ.

Диагноз ВКЛ будет вероятен при наличии только данных (1) и (2), достоверен - при наличии данных (3) – (6).

Основные препараты терапии ВКЛ - аналоги пуринов, приводящие к многолетним полным ремиссиям. Но терапию обычно начинают с препаратов интерферона-α.

Интерферон-α (Иф-α) назначается в дозе 3млн МЕ 3 раза в неделю подкожно в течение 3-4 месяцев. Допускается применения Иф-α с дозы 1 млн МЕ на фоне парацетамола, с последующим доведением дозы до стандартной для предупреждения развития гриппоподобного синдрома у пациентов. Целью применения Иф-α является снижения числа лимфоцитов в гемограмме до уровня<50% и прирост нейтрофилов, соответственно снижается частота агранулоцитоза и инфекционных осложнений после курса аналогами пуринов. В это же время происходит уменьшение размера селезенки. Если у пациента незначительный лимфоцитоз и минимальная инфильтрация костного мозга перед основным курсом кладрибина Иф-α можно не применять [9, 19].

Другим методом начала терапии ВКЛ до применения аналогов пуринов при глубоком агранулоцитозе или активной инфекции может быть вемурафениб в дозе 240–960 мг/сут до купирования нейтропении (нейтрофилы > 1,5х109/л) [8, 11]. Рекомендованная доза 240-480 мг/сут до 3 месяцев.

При ВКЛ применяют курс кладрибина 7 дней в дозе 0,1 мг/кг/сут или 5дней по 0,14 мг/кг/сут подкожно [4, 17]. в особых случаях как отсутствие предварительного курса Иф-α и в условиях глубокой нейтропении у ослабленного пациента кладрибином назначается 1 введение в неделю до суммарной курсовой дозы [20].

При получении аналогом пурина не требуется сопроводительной терапии противорвотными препаратами, водной нагрузки.

Спленэктомия показана пациентам с впервые диагностированным ВКЛ при тромбоцитопении, неэффективности или непереносимости лекарственной терапии, осложнениях спленомегалии (инфаркты, разрыв), а также при выраженной спленомегалии (более 10см ниже реберной дуги), сочетающейся с незначительным поражением костного мозга [1].

При ВКЛ удаление селезенки быстро ликвидирует цитопению, но лишь у 20% пациентов на длительный срок; у большинства же эффект спленэктомии сохраняется менее 1 года с дальнейшем прогрессированием заболевания и потребностью в проведении лекарственной терапии.

При лечении ВКЛ с типичными проявлениями - экстрамедуллярным поражением, лимфоаденопатией, аберрантным иммунофенотипом, дебют в возрасте моложе 45 лет, в терапию включаются моноклональные антитела анти CD20 ритуксимаб [9]

После завершения терапии рекомендовано пожизненное наблюдение у врача-гематолога [1, 2].

Цель публикации: поделиться опытом диагностики и лечения молодого пациента с впервые выявленным ВКЛ.

Материал и методы.

Ретроспективному анализу подверглось 8 амбулаторных карт пациентов с ВКЛ из клиники научно-исследовательского института гематологии и переливания крови министерства здравоохранения Узбекистана, из них - 3 женщины. У двоих больных первоначально верифицирован другой диагноз – анемия хронических заболеваний и апластическая анемия.

Случай 1. Женщина, 79лет направлена к гематологу с трехростковой цитопенией - анемией тяжелой степени, умеренной лейко-тромбоцитопенией (гемоглобин- 59 г/л, эритроциты-3,8х1012/л, лейкоциты-3х109/л, тромбоциты-88х109/л, лимфоциты-40%), гепатоспленомегалия не выявлена. Сопутствующее заболевание - сахарный диабет, 2-й тип. Пациентка от проведения диагностической миелограммы отказалась, установлен диагноз анемия хронических заболеваний тяжелой степени и рекомендованы препараты железа, метаболики. При повторном обращение через 8 месяцев отмечено усугубление цитопении: гемоглобин- 53 г/л, эритроциты-1,1х1012/л, лейкоциты-2,6х109/л, тромбоциты-78х109/л, лимфоциты-43%; в миелограмме выявлено 56,4% «ворсинчатых» лимфоцитов, гепатоспленомегалия. Установлен диагноз ВКЛ, начата терапия Иф-α, однако несмотря на проводимую терапию через 2 месяца наступил летальный исход от прогрессии сахарного диабета и его осложнений.

Случай 2. Мужчине 53лет установлен диагноз апластической анемии на основании двухростковой цитопении и лимфоцитоза в миелограмме (гемоглобин- 87г/л, эритроциты-4,05х1012/л, лейкоциты-3х109/л, тромбоциты-36х109/л, лимфоциты-68%; в костном мозге лимфоцитоз 76%). Рекомендован прием препаратов циклоспорина А. Через полтора года наблюдения после дообследования был установлен правильный диагноз.

Таблица.

Параметры крови 8 пациентов на момент постановки диагноза ВКЛ

Параметры

(n-8)

Возраст больных, лет, Ме (разброс)

61 (41-80)

Гемоглобин ПК, г/л, Ме (разброс)

73 (45-104)

Эритроциты ПК,х1012/л, Ме (разброс)

2,8 (1,2-3,8)

Тромбоциты ПК,х109/л, Ме (разброс)

60,0 (единичных-142,0)

Лейкоциты ПК,х109/л, Ме (разброс)

2,9 (1,3-4,5)

Лимфоциты ПК %, Ме (разброс)

66 (40-82)

Лимфоциты КМ %, Ме (разброс)

74 (58-93)

 

На момент постановки диагноза у всех пациентов была анемия, 6 (75%)-лейкопения, у 6 (86%)-тромбоцитопения и у половины характерная ворсинчатая морфология лимфоцитов. Четверо периодически получали курсы Иф-α п/к, один - курс химиотерапии «COD», у троих выполнена спленэктомия. Одной из них спленэктомия была сделана через год от постановки диагноза, через 10 лет получила курс кладрибином. Она единственная, чей срок наблюдения - 22 года. Длительность наблюдения остальных пациентов была от 2 месяцев до 5 лет, летальный исход наступал на фоне прогрессии заболевания - различных инфекционных заболеваний и отягощенного коморбидного статуса (сахарный диабет, инфаркт миокарда).

Представляем более подробное описание случая молодого пациента с ВКЛ, своевременно диагностированного современными методами исследований и достигшего ремиссии после терапии согласно международным клиническим рекомендациям.

В 2018 г в клинику обратился мужчина 1972 г.р. с жалобами на гематому передней брюшной стенки размером до 3-4 см. Его мать, 1947г.р. также наблюдается у гематолога с хроническим миелопролиферативным заболеванием (истинная полицитемия более 10 лет). Диагноз ВКЛ установлен на основании выявления 2-х ростковой цитопении ( анемии, тромбоцитопении), лейкоцитоза и лимфоцитоза в общем анализе крови (гемоглобин- 105 г/л, эритроциты-2,83х1012/л, лейкоциты-14х109/л, тромбоциты-39х109/л, лимфоциты-82%); в костном мозге - характерные «ворсинчатые» лимфоциты составляли 60%. В трепанобиоптате гиперклеточный (по отношению к возрастной норме) костный мозг, что обусловлено выраженной рыхлой лимфоидной инфильтрацией, клетками небольших разметов, с умеренно выраженной светлой цитоплазмой. Мегакариоцитарный росток в уменьшенном количестве, мегакариоциты с гипо- и –гиперсегментированны. Гранулоцитарный и эритроцитоидный ростки редуцированы, представлены элементами разной степени зрелости. При иммунофенотипировании лимфоцитов выявлена популяция В-лимфоцитов с фенотипом ВКЛ CD19k+CD20bright+ CD22+CD79b+IgM+CD11c(bright)+CD25bright+CD27+CD81+CD103+CD200+ROR1+ CD5-CD10-CD23-. При молекулярно-биологическом исследовании лимфоцитов выявлена гетерозиготная мутация гена B-RAF, приводящая к аминокислотной замене V600E. При ультразвуковом исследовании селезенка увеличена до 204х80мм, абдомининальные л/у до 33х17мм. При иммунохимическом обследовании белков сыворотки выявлена следовая олигоклональная гаммапатия IgG.

С октября 2018г. в течение трех месяцев проводилась терапия препаратом Иф-α в дозе 3 млн Ед 3 р/нед. Через 3 месяца терапии Иф-α отмечена положительная динамика в виде сокращения размеров селезенки до 158х58мм и абдоминальных лимфоузлов до 23х11мм, уменьшения цитопении с приростом показателей гемограммы: гемоглобин 115г/л, тромбоциты 167х109/л, лейкоциты 4,6х109/л, однако сохранялся выраженный лимфоцитоз до 87%, в связи с чем к терапии Иф-α с января 2019г была добавлена терапия ингибитором мутации ВRAFV600E вемурафенибом в дозе 240 мг/сут. Через три месяца комбинированной терапии Иф-α и вемурафенибом достигнуто значительное улучшение показателей гемограммы – к марту 2019г гемоглобин-124г/л, тромбоциты 209х109/л, лейкоциты 6,0х109/л, лимфоциты 43%. На этом этапе предварительный этап терапии ВКЛ был завершен, и в апреле 2019г пациенту проведена основной курс лечения ВКЛ – один курс химиотерапии кларибином в дозе 0,1мг/кг/сут 7 дней подкожно, без осложнений, без развития после курсового агранулоцитоза. При контроле в мае 2019г в гемограмме: гемоглобин- 132 г/л, эритроциты-4,6х1012/л, лейкоциты-3,9х109/л, тромбоциты-193х109/л, лимфоциты-28%, размеры селезенки при УЗИ составили 94х41 мм. При динамическом наблюдении в течение года сохраняется ремиссия заболевания (гемоглобин- 135 г/л, эритроциты-4,66х1012/л, лейкоциты-4,6х109/л, тромбоциты-160х109/л, лимфоциты-22%).

Обсуждение результатов. У пациента 46л, имелись следующие критерии достоверного диагноза ВКЛ: спленомегалия, изменения в крови (анемия, тромбоцитопения, лимфоцитарный лейкоцитоз, наличие ворсинчатых лимфоцитов в периферической крови), характерная цитологическая и гистологическая картина костного мозга, иммунофенотипическая картина лимфоцитов периферической крови, наличие мутации BRAFV600E. Начата терапия Иф-α по 1 млн подкожно через день, затем доза увеличена до рекомендуемых 3 млн п\к через день для постепенного сокращения субстрата заболевания. На фоне терапии в течение 3 месяцев препаратом Иф-α отмечена положительная динамика: уменьшение размеров селезенки до 158х58мм, улучшение показателей крови-нормализация количества тромбоцитов и лейкоцитов, анемия легкой степени, однако выраженный лимфоцитоз сохранялся. Добавление к терапии ВКЛ препарата Вемурафениб, обладающего патогенетическим действием на аномальную BRAF-киназу опухолевых клеток, привело к значительному улучшению практически с нормализацией показателей общего анализа крови. Для достижения полной ремиссии согласно международным и российским клиническим рекомендациям далее проведен основной этап терапии 2-хлордезоксиаденозином (кладрибин) в стандартной дозе 0,1 мг/кг/сут 7 дней с достижением ремиссии заболевания.

Таким образом, пациент по поводу ВКЛ получил комбинацию из трех препаратов: интерферона-α, ингибитора мутации BRAFV600E и кладрибина. Лечение и наблюдение за ним проводилось в условиях дневного стационара, суммарно продлилось в течение чуть более полугода. Переносимость лечения была удовлетворительной, значимых побочных явлений не наблюдалось - пациент продолжал работать, не нуждался в госпитализации в круглосуточный гематологический стационар. Ежеквартальный мониторинг показателей крови, размеров органов брюшной полости по УЗИ говорит о ремиссии заболевания. Период наблюдения за пациентом после окончания терапии составляет год. Проявлений заболевания нет.

Вывод. Появление современных схем лечения таких редких гемобластозов, как ВКЛ, приводит к ремиссии заболевания. ВКЛ имеет в настоящий момент перспективные препараты для лечения, и стало курабельным заболеванием с хорошим прогнозом жизни. В связи с этим важное значение имеет своевременное адекватное обследование для установления верного диагноза и подбор этапной терапии.

 

Список литературы:

  1. Клинические рекомендации Волосатоклеточный лейкоз у взрослых/https://oncology-association.ru/files/new-clinical-guidelines/volosatokletochnyj_lejkoz.pdf.
  2. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. P. 200–213
  3. Рябухина Ю.Е, Ширин А.Д., Тимофеева О.Л., и др. Опыт лечения волосато-клеточного лейкоза новым отечественным препаратом веро-кладрибином //Онкогематология.-2007.-№1.-С.31-37.
  4. Andrasiak , Rybka J., Wrobel T. Response to the Therapy in Hairy Cell Leukemia: Systematic Review and Meta-Analysis //Clin. Lymphoma. MyelomaLeuk. 2018. Vol. 18, № 6. P. 392-399.
  5. Bouroncle B.A. The history of hairy cell leukemia: characteristics of long-term survivors //SeminOncol.- 1984.-№11(4 Suppl 2).-P.479—85.
  6. Bouroncle B.A., Wiseman B.K., Doan C.A. Leukemic reticuloendotheliosis //Blood.- 1958.-№13.-P.609—30.
  7. Clinical trial Clinical Research in Hairy Cell Leukemia: Surveillance and Documentation of Clinical Outcomes in a Rare Form of Adult Leukemia/https://www.clinicalkey.com/#!/content/clinical_trial/24-s2.0-NCT02560883.
  8. Dietrich S. et al. BRAF inhibition in hairy cell leukemia with low-dose vemurafenib // Blood. American Society of Hematology, 2016. Vol. 127, № 23. P. 2847–2855.
  9. Else M, DeardenE., Catovsky D. Long-term follow-up after purine analogue therapy in hairy cell leukaemia //Best Practice & Research: Clinical Haematology.- 2015. Volume 28, Issue 4.- P.217-229.
  10. Falini B., Pulford K., Erber W.N. et al. Use of a panel of monoclonal antibodies for the diagnosis of hairy cell leukaemia. An immunocytochemical study of 36 cases //Histopatology.- 1986.-№10(7).-P.671—87.
  11. Falini B., Tiacci E. New treatment options in hairy cell leukemia with focus on BRAF inhibitors // Hematol. Oncol. John Wiley and Sons Ltd, 2019. Vol. 37, № S1. P. 30–37.
  12. Flandrin G., Sigaux F., Castaigne S. et al. [Hairy cell leukemia: study of the development of 211 cases]. Presse Med 1984.-№-P.2795—9.
  13. Golomb H.M., Catovsky D., Golde D.W. Hairy cell leukemia: a clinical review based on 71 cases //Ann Intern Med.- 1978.-№89(5 Pt 1).-P.677—83.
  14. Goodman G.R.: Extended follow-up of patients with hairy cell leukemia after treatment with cladribine //J Clin Oncol.- 2003.-№ 21.- P. 891-896.
  15. GreverR.,  Blachly J.S., Andritsos L.A. Hairy cell leukemia: Update on molecular profiling and therapeutic advances //Blood Reviews, 2014-09-01, Volume 28, Issue 5.- P.197-203.
  16. Hsu S.M., Yang K., Jaffe E.S. Hairy cell leukemia: a B cell neoplasm with a unique antigenic phenotype //Am J ClinPathol.- 1983.-№80(4).-P.421—8.
  17. Lauria F., Cencini E., Forconi F. Alternative methods of cladribine administration //Leuk. 2011. Vol. 52 Suppl 2. P. 34–37.
  18. Polliack A. Hairy cell leukemia: biology, clinical diagnosis, unusual manifestations and associated disorders //Rev Clin Exp Hematol 2002.-№6.-P.366—88.
  19. Rai K.R. et al. Recombinant alpha-2b-interferon in therapy of previously untreated hairy cell leukemia: long-term follow-up results of study by Cancer and Leukemia Group B. // Leukemia. 1995. Vol. 9, № 7. P. 1116–1120.
  20. Robak T. et al. Cladribine in a weekly versus daily schedule for untreated active hairy cell leukemia: Final report from the Polish Adult Leukemia Group (PALG) of a prospective, randomized, multicenter trial // Blood. Vol. 109, № 9. P. 3672–3675.
  21. Saven A., Piro L.D. In: Hematology. Basic Principles and Practice. N.Y., Edinburg-LondonTokyo; 1996. -p. 1322—31.
  22. Schrek R., Donnelly W.J. “Hairy” cells in blood in lymphoreticular neoplastic disease and “flagellated” cells of normal lymph nodes //Blood.- 1966.-№27.-P.199—211.
  23. Tadmor T., Polliack A. Epidemiology and environmental risk in hairy cell leukemia // Best Practice and Research: Clinical Haematology. Bailliere Tindall Ltd.- Vol. 28, № 4.- P. 175–179.
  24. Tiacci, Trifonov V., Schiavoni G. et al., BRAFMutations in Hairy-Cell Leukemia //NEnglJMed.- 2011.-№364.-P.2305-15.
  25. Zuzel M., Cawley J.C. The biology of hairy cell //Best Pract Res ClinHaematol.- 2003.-№16.-P.1—13.