RESEARCHES REVIEW OF COMBINED USE OF PROPOFOL AND KETAMINE

 

Vyacheslav Belezekov

senior teacher of VSMU,

Belarus, Vitebsk

Dmitry Korunny

student of VSMU,

Belarus, Vitebsk

 

АННОТАЦИЯ

Проанализированы имеющиеся исследования и клинический опыт в комбинированном применении пропофола и кетамина для обезболивания и седации при проведении лечебных и диагностических мероприятий. Обнаружено, что, хотя идея совместного применения кетамина и пропофола является новой, имеется достаточно большой объем исследований в этом направлении. Данная комбинация является не менее эффективной, чем обычные комбинации, а в ряде случаев превосходит их.

ABSTRACT

Existing studies and clinical experience on the combined use of propofol and ketamine for analgesia and sedation during medical and diagnostic procedures were analyzed. It was found out that although the idea of the combined use of ketamine and propofol is new, there is a fairly large amount of research in this area. This combination is no less effective than ordinary combinations, and in some cases is superior to them.

 

Ключевые слова: общее обезболивание, лекарственные вещества, комбинации, кетамин, пропофол.

Keywords: general anesthesia, drugs, combinations, ketamine, propofol.

 

ВВЕДЕНИЕ

Термин «общая анестезия» подразумевает искусственно вызванное состояние пациента, которое включает в себя выключение сознания, обезболивание, миорелаксацию и угнетение рефлексов. В настоящее время преобладает концепция многокомпонентной сбалансированной контролируемой анестезии, которая направлена на устранение всех повреждающих факторов хирургического или какого-либо другого лечебно-диагностического вмешательства. Известно несколько методик общей анестезии. Их основу составляет применение медикаментозных средств. [1]

Современные представления об идеальном лекарственном средстве для общего обезболивания предусматривают следующие критерии:

  • Достаточный терапевтический коридор, то есть широкий диапазон безопасных доз
  • Быстрое и комфортное для пациента наступление сна и пробуждение, невыраженная стадия возбуждения или вообще ее отсутствие
  • Обезболивающий эффект
  • Возможность легкого управления ходом анестезии
  • Нейро-вегетативная блокада либо отсутствие негативных эффектов на системы и органы
  • Отсутствие местного раздражающего действия

По литературным данным даже современные лекарственные средства не соответствуют всем этим критериям. Каждое средство обладает отдельными этими качествами, однако в то же время им присущи и нежелательные свойства. Очевидно, что необходимо  либо изыскание новых средств, либо поиск комбинаций, наиболее соответствующих критериям идеального общего анестетика. [3]

При изучении литературы были получены следующие данные об особенностях фармакокинетики и фармакодинамики изучаемых средств по отдельности.

Для пропофола объем распределения составляет 0,79 л/кг (55,3 л), степень связывания с белками плазмы 98%, нет способности к кумуляции, но есть способность к ингибированию микросомальных ферментов печени, общий период полувыведения 4-6 часов.

Для кетамина объем распределения составляет 2 л/кг (140 л), степень связывания с белками плазмы 47%, способность к кумуляции в жировой ткани, но нет индукции/ингибирования микросомальных ферментов печени, период полувыведения 2-3 часа.

В скобках указан объем распределения в расчете на пациента массой 70 килограммов. Для сравнения объем распределения рифампицина, лидокаина, диазепама, пропранолола, дигоксина составляет 65, 90, 210, 280, 600 литров соответственно

Таблица 1.

Сравнительная характеристика фармакокинетики пропофола и кетамина

 

Пропофол

Кетамин

Объем распределения

0,79 л/кг (55,3 л)

2 л/кг

(140 л)

Степень связывания с белками плазмы

98 %

47%.

Индукция

микросомальных ферментов

-

-

Ингибирование микросомальных ферментов

+

-

Период полувыведения(Т1/2)

4-6 ч

2-3 ч

Кумуляция

         -

   в жировой ткани

 

Фармакокинетика пропофола при однократном внутривенном введении является трехфазной. Во время первой фазы происходит быстрое распределение активного вещества (T½ от 2 до 4 мин). Во время второй фазы — быстрая элиминация (T½ от 30 до 60 мин). После этого наступает конечная фаза, при которой пропофол перераспределяется из тканей в системный кровоток. Пропофол достаточно хорошо распределяется и быстро выводится (общий клиренс равен от 1,5 до 2 л/мин). Метаболизируется в основном в печени, а метаболиты выводятся  почками. При соблюдении рекомендуемой скорости введения его фармакокинетика приобретает линейный вид.

Пропофол характеризуется самым низким объемом распределения среди основных средств для общей анестезии и самой высокой степенью связи с белками плазмы. Следовательно он гораздо труднее остальных средств проникает в ткани и это может снижать развитие фармакологического эффекта. Время полувыведения также относительно продолжительное, что также может вызывать постнаркозную депрессию и сон, но в меньшей степени, чем тиопентал, в связи с тем, что пропофол не накапливается. Кроме того пропофол ингибирует микросомальные ферменты печени, что может изменять фармакокинетику других лекарственных средств. [6,5,2]

Кетамин подвергается окислительному метаболизму, главным образом, до норкетамина с помощью ферментов цитохрома P450 (CYP) 3A и CYP2B6. Из-за выраженного эффекта первого прохождения пероральная биодоступность плохая, а также кетамин уязвим для фармакокинетических взаимодействий лекарств.

Кетамин меньше всех остальных средств связывается с белками плазмы, в то же время обладает высоким объемом распределения. То есть тоже легко проникает в ткани и органы. [6,16,5,4]

Пропофол, широко распространенный внутривенный анестетик,  обладает противорвотным эффектом, однако, к сожалению, не обладает выраженным анальгетическим действием. Поэтому он часто комбинируется с опиатными аналгетиками. [3,9,10,17]

Разрабатываются сублингвальные и назальные составы кетамина, и особенно назальное введение дает быстрые максимальные концентрации кетамина в плазме с относительно высокой биодоступностью. Кетамин производит гемодинамически стабильную анестезию через центральную симпатическую стимуляцию, не влияя на дыхательную функцию. Исследования на животных показали, что кетамин обладает нейропротекторными свойствами, и нет никаких данных о повышенном внутричерепном давлении после введения кетамина людям. Низкие дозы периоперационного кетамина могут снизить потребление опиоидов и хроническую послеоперационную боль после определенных хирургических процедур. Тем не менее, долгосрочные анальгетические эффекты кетамина у пациентов с хронической болью не были продемонстрированы.

Кетамин – быстродействующий анестетик, который вызывает диссоциативную анестезию, и обладает выраженным обезболивающим действием. В меньшей степени, или вообще не вызывает угнетение гемодинамики и дыхания. В сочетании с безопасностью эти свойства позволяют применять его как у взрослых пациентов, так и у детей, хотя в повышенных дозах может вызывать ночные кошмары, галлюцинации и психомоторное возбуждение [3,9].

В теории противоположные гемодинамические и дыхательные эффекты должны компенсировать друг друга и минимизировать нежелательные реакции а так же потенциировать действие друг друга. Использование кетамина в комбинации с пропофолом (в зарубежных источниках так называемый «Кетофол») позволяет снизить дозу пропофола, требуемую для достижения седации и снижает нежелательные реакции при проведении анестезии [17].

Теперь подробнее остановимся на результатах различных исследований по этой теме.

Рандомизированное двойное слепое клиническое испытание Mani Mofidi и другие  было проведено для сравнения комбинаций пропофол-кетамин  и пропофол-фентанил у пациентов, подвергающихся закрытой репозиции. В исследовании участвовало 110 пациентов. По результатам исследования, по сравнению с комбинацией пропофол-фентанил использование пропофол-кетамин приводит к лучшему облегчению боли, большей удовлетворенности пациентов и сокращению времени седации при закрытой репозиции. [13]

В исследовании Reza Akhondzadeh и другие сравниваются эффекты пропофол-фентанила и пропофол-кетамина для седации при проведении эндоскопической ретроградной холангеопанкреатографии. Испытуемые пациенты были разделены на 2 группы по 49 человек. Сравнение двух комбинаций показало, что, хотя с точки зрения гемодинамики и седативных критериев обе группы были похожи, но из-за меньшего количества боли и апноэ в группе пропофол-кетамин, эта комбинация, как правило, в данной процедуре была более эффективна и безопасна. [8]

Исследование Mona Mohamed Mogahd и другие посвящено сравнению безопасности и эффективности кетамина-дексмедетомидина (КД) и кетамина-пропофола (КП) для седирования и обезболивания пациентов после коронарного шунтирования. Исследовано 35 пациентов. Комбинация КД для седации обеспечила короткую продолжительность искусственной вентиляции легких с меньшей потребностью в дозе фентанила по сравнению с КП, с незначительным различием в обеих группах в отношении гемодинамической стабильности и продолжительности пребывания в ОИТ. [14]

В своих исследованиях Sheikh Sohail Ahmed и другие изучили проблему процедурной (биопсия костного мозга, биопсия почки и т.д.) седации пропофолом с и без использования кетамина у детей. Проводилась ретроспективная оценка  пациентов, получавших только пропофол и пропофол-кетамин. Оба седативных подхода оказались хорошо переносимыми и одинаково эффективными. Добавление кетамина было связано со снижением времени восстановления, что, вероятно, объясняется снижением дозы пропофола. [7]

Рандомизированные двойные слепые клинические исследования Behzad Nazemroaya и другие посвящены сравненнию схемы пропофол-кетами («Кетофол») и пропофол-фентанил («Фенофол) при проведении лампэктомии. В исследовании участвовало 34 пациента. Обе комбинации «кетофол» и «фенофол» вызывают быструю, благоприятную, безопасную анестезию с минимальными побочными эффектами и гемодинамическими эффектами, но комбинация «фенофола» имеет недостаток с точки зрения угнетения дыхания. [15]

Систематический обзор и мета-анализ Morteza Ghojazadeh и другие показывает, что комбинация кетамин/пропофол вызывает гораздо меньше побочных эффектов по сравнению с одиночным применением пропофола для процедурной седации в отделении неотложной помощи. [11]

Рандомизированное двойное слепое исследование Molouk Jaafarpour и другие посвящено исследованию эффективности использования схемы кетамин/пропофол после кесарева сечения под спинальной анестезией. В исследование были включены 92 пациентки, запланированных на плановое кесарево сечение под спинальной анестезией. Путем метода случайной выборки испытуемые были определены в четыре группы: кетамин, пропофол, «кетофол» и плацебо (физиологический раствор). Средний балл боли, потребление морфина а так же частота развития побочных эффектов были значительно ниже в группе «кетофола», чем в остальных группах. [12] 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В целом, хотя идея сочетанного применения кетамина и пропофола является новой, уже имеется достаточно большой объем исследований и клинический опыт в данной сфере. Изучено применение схемы у взрослых и детей. Большинство исследований показывают преимущество «кетофола» по сравнению с другими сочетаниями либо их равнозначный эффект  в зависимости от процедуры.  Относительно одиночного применения пропофола данная схема имеет выраженные преимущества. При коротких амбулаторных лечебных и диагностических манипуляциях «кетофол» так же имеет преимущества над обычными схемами седации и обезболивания.  При более обширных хирургических вмешательствах данная схема либо одинаково эффективна с ними либо исключает такие побочные эффекты, как апноэ. Показано преимущество данной схемы для обезболивания и седации в постоперационном периоде после кесарева сечения. Описаны различные схемы применения данных комбинаций, сочетающих одномоментное болюсное применение, а так же инфузионные схемы в различных сочетаниях, скоростях введения и соотношениях. Полученные результаты могут быть использованы в практическом здравоохранении.

 

Список литературы:

  1. Большая Медицинская Энциклопедия [Электронный ресурс]. -  Режим доступа https://бмэ.орг/. – Дата доступа: 05.01.20;
  2. Британский анестезиологический журнал / Chen T.L., Ueng T.H., Chen S.H., Lee P.H., Fan S.Z., Liu C.C. Human cytochrome P450 mono-oxygenase system is suppressed by propofol. // British Journal of Anaesthesia. – 1995. -  № 74. – С. 558.
  3. Кизименко, А.Н. Общая и местная анестезии: учебное пособие / А.Н. Кизименко – Витебск: ВГМУ, 2015. – 214 с.
  4. Клиническая Фармакокинетика / Peltoniemi M.A., Hagelberg N.M., Olkkola K.T., Saari T.I. Ketamine: A Review of Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Anesthesia and Pain Therapy.// Clinical Pharmacokinetics. – 2016. -  № 55. – С. 77
  5. Справочник лекарственных средств Видаль в Республике Беларусь [Электронный ресурс]. -  Режим доступа https://www.vidal.by/. – Дата доступа: 11.01.20
  6. Справочник лекарственных средств Компендиум [Электронный ресурс]. -  Режим доступа https://compendium.com.ua/. – Дата доступа: 11.01.20
  7. Ahmed SS, Nitu M, Hicks S, Hedlund L, Slaven JE, Rigby MR. Propofol-Based Procedural Sedation with or without Low-Dose Ketamine in Children. J Pediatr Intensive Care. 2016 Mar;5(1):1-6. doi: 10.1055/s-0035-1568152. Epub 2015 Nov 18. PMID: 31110875; PMCID: PMC6512416.
  8. Akhondzadeh R, Ghomeishi A, Nesioonpour S, Nourizade S. A comparison between the effects of propofol-fentanyl with propofol-ketamine for sedation in patients undergoing endoscopic retrograde cholangiopancreatography outside the operating room. Biomed J. 2016 Apr;39(2):145-9. doi: 10.1016/j.bj.2015.11.002. Epub 2016 Jun 21. PMID: 27372170; PMCID: PMC6138805.
  9. Da Silva PS, de Aguiar VE, Waisberg DR, Passos RM, Park MV. Use of ketofol for procedural sedation and analgesia in children with hematological diseases. Pediatr Int. 2011;53:62–7. [PubMed] [Google Scholar]
  10. Evered LM. Procedural sedation and analgesia for paediatric patients in the emergency department. Paediatr Child Health. 2003;8:503–7[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Ghojazadeh M, Sanaie S, Paknezhad SP, Faghih SS, Soleimanpour H. Using Ketamine and Propofol for Procedural Sedation of Adults in the Emergency Department: A Systematic Review and Meta-Analysis. Adv Pharm Bull. 2019 Feb;9(1):5-11. doi: 10.15171/apb.2019.002. Epub 2019 Feb 21. PMID: 31011553;PMCID:PMC6468222.
  12. Jaafarpour M, Vasigh A, Khajavikhan J, Khani A. Effect of Ketofol on Pain and Complication after Caesarean Delivery under Spinal Anaesthesia: A Randomized Double-blind Clinical Trial. J Clin Diagn Res. 2017 Mar;11(3):UC04-UC07. doi: 10.7860/JCDR/2017/21437.9434. Epub 2017 Mar1.PMID:28511482;PMCID:PMC5427408.
  13. Mofidi M, Rouhi R, Mahshidfar B, et al. Propofol-Ketamine vs. Propofol-Fentanyl Combinations in Patients Undergoing Closed Reduction: A Randomized, Double-blind, Clinical Trial. Adv J Emerg Med. 2018;2(4):e44. Published 2018 Sep 4. doi:10.22114/AJEM.v0i0.102
  14. Mogahd MM, Mahran MS, Elbaradi GF. Safety and efficacy of ketamine-dexmedetomidine versus ketamine-propofol combinations for sedation in patients after coronary artery bypass graft surgery. Ann Card Anaesth. 2017 Apr-Jun;20(2):182-187. doi: 10.4103/aca.ACA_254_16. PMID: 28393778; PMCID:PMC5408523.
  15. Nazemroaya B, Majedi MA, Shetabi H, Salmani S. Comparison of Propofol and Ketamine Combination (Ketofol) and Propofol and Fentanyl Combination (Fenofol) on Quality of Sedation and Analgesia in the Lumpectomy: A Randomized Clinical Trial. Adv Biomed Res. 2018 Oct 24;7:134. doi: 10.4103/abr.abr_85_18. PMID: 30464934; PMCID: PMC6206745.
  16. Shahrokh B.,  R. Bryan Bell  Current Therapy In Oral and Maxillofacial Surgery 2012г. – С. 238-247
  17. Willman EV, Andolfatto G. A prospective evaluation of “ketofol” (ketamine/propofol combination) for procedural sedation and analgesia in the emergency department. Ann Emerg Med. 2007;49:23–30. [PubMed] [Google Scholar]