IMPLEMENTATION OF PREVENTIVE ANTI-AGREGANT THERAPY FOR PATIENTS WITH PRE-THROMBOTIC CONDITION IN HEMATOLOGICAL PATIENTS

 

Aziza Makhmudova

deputy Director for Science, MD, Scientific Research Institute of Hematology and Blood Transfusion MНRUz,

Uzbekistan, Tashkent

Nigora Tursunova

Ph.D., hematologist, Scientific Research Institute of Hematology and Blood Transfusion MНRUz,

Uzbekistan, Tashkent

Inna Berger

M.S., doctoral candidate, doctor, hematologist, Scientific Research Institute of Hematology and Blood Transfusion MНRUz,

Uzbekistan, Tashkent

Lola Ashurova

deputy Chief Doctor of Scientific Research Institute of Hematology and Blood Transfusion MНRUz,

Uzbekistan, Tashkent

Nodira Zhuraeva

doctor laboratory assistant Scientific Research Institute of Hematology and Blood Transfusion MНRUz,

Uzbekistan, Tashkent

 

АННОТАЦИЯ

Расстройства гемостаза являются частым патологическим состоянием и характеризуются высокой потенциальной опасностью. Гемостазиопатии могут проявляться как самостоятельными синдромами, так и вторичными геморрагическими и тромботическими осложнениями большого числа других заболеваний: инфекционных, сердечно-сосудистых, болезней крови и т.д. Проблема предупреждения и терапии тромбоэмболий, ишемий и инфарктов органов продолжает занимать центральное место в современной клинической медицине, поскольку эти виды патологии очень часты и доминируют среди причин скоропостижной гибели людей и их ранней инвалидизации. Происходит значительное методическое перевооружение клинической гемостазиологии, расшифровка механизмов и разработка точных методов распознавания многих форм тромботических гемостазиопатий в том числе и недавно выявленных. Возникла необходимость дальнейшего усовершенствования клинической диагностики и ранней профилактики социально-значимых форм тромботических гемостазиопатий.

ABSTRACT

Hemostasis disorders are a frequent pathological condition and are characterized by a high potential danger. Hemostasiopathies can manifest as independent syndromes, as well as secondary hemorrhagic and thrombotic complications of a large number of other diseases: infectious, cardiovascular, blood diseases, etc. The problem of the prevention and treatment of thromboembolism, ischemia, and organ infarction continues to occupy a central place in modern clinical medicine, since these types of pathology are very common and dominate among the causes of sudden death of people and their early disability. There is a significant methodological re-equipment of clinical hemostasiology, decoding of mechanisms and the development of accurate methods for recognizing many forms of thrombotic hemostasiopathies, including recently identified ones. There was a need for further improvement of clinical diagnosis and early prevention of socially significant forms of thrombotic hemostasiopathies.

 

Ключевые слова: тромбофилия, гемостаз, хронические гемобластозы, антиагрегантная терапия, профилактика тромбозов.

Keywords: thrombophilia, hemostasis, chronic hemoblastosis, antiplatelet therapy, prevention of thrombosis.

 

Ежедневная деятельность врача гематолога требует постоянного поиска решений терапии возникающих осложнений, в частности гиперкоагуляционного синдрома у пациентов с гемобластозами. При хронических лейкозах тромбы могут образовываться за счет склеивания тромбоцитов на фоне химиотерапии (ХТ) [5]. Дебют многих заболеваний крови проявляется нарушением гемостаза в виде геморрагического или гиперкоагуляционного синдромов[1]. Использованию различных гемостатических средств посвящено много публикаций. Профилактике и лечению повышенной свертываемости-гиперкоагуляции уделяется недостаточно внимания практическими гематологами[2].

Среди заболеваний системы крови наиболее часто синдром гиперкоагуляции встречается при миелопролиферативных неоплазиях: истинной полицетемии, хроническом миелолейкозе, хроническом мегакариоцитарном лейкозе, первичном миелофиброзе.

Цель. Определить необходимость проведения антиагрегантной терапии у пациентов с хроническими лейкозами.

Характерные для этих гемобластозов эритроцитоз, гиперлейкоцитоз, тромбоцитоз сопровождается гиперагрегацией в тромбоцитарном и гиперкоагуляцией в плазменном звеньях, т.е. наблюдается укорочение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), высокие цифры протромбинового индекса и фибриногена, усиление функции тромбоцитов - адгезии и агрегации [4]. Поэтому среди пациентов с миелопролиферативными неоплазиями повышен риск различных сердечно-сосудистых заболеваний и сосудистых катастроф [3].

Материалы и методы. Исследование проводилось в Научно Исследовательском Институте Гематологии и Переливания Крови Республики Узбекистан.

Объектом послужили 60 пациентов с хроническими лейкозами (ХЛ). Пациенты получали антиагрегантную терапию с миеломной болезнью – 20 человек, с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) – 20, с Эритремией -10 пациентов, 10 пациентов с мегакариоцитарным лейкозом.

При изучении предтромботических состояний у гематологических пациентов которые находились на стационарном лечении в НИИГ и ПК МЗРУз за период 2017-2018 года, гиперкоагуляция встречалась при: хронический миелолейкоз (242 пациента), эритремия (44 пациента), сублейкемический миелоз (34 пациента), миеломная болезнь (605 пациентов), болезнь Вальденстрема (26 пациентов), хронический мегакариоцитарный лейкоз (14 пациентов), а также при васкулитах (48 пациентов). Всего на 2018 год было зарегистрировано 979 пациента с этими патологиями, что значительно больше чем в 2016 году -902 пациента, в 2015 году (850) и 2014 году (835 пациентов).

Собственные данные. Для обнаружения предтромботического состояния необходима самая полная информация о всех основных патогенетических факторах гиперкоагуляции. Однако в связи с трудностями прижизненного исследования состояния сосудистой стенки и кровообращения в сосудистых путях, склонных к тромбообразованию, наличие предтромботического состояния в клинической практике часто оценивается в основном за счет изменения параметров коагуляции и фибринолитических систем крови, и функции тромбоцитов.

Из всех обследуемых пациентов были отобраны 60 пациентов с хроническими лейкозами, находящиеся на повторных курсах ХТ. Все пациенты не имели тромботических осложнений в анамнезе. Независимым способом пациенты были разделены на 2 группы: 1 – группа (n=30) получали в сопроводительном лечении антиагреганты, 2 – группа – не получали. Контролем служили 20 здоровых доноров.

Всем отобранным больным с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (ХМПЗ) проведены исследования коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, показатели и частота нарушений которых приведены в таблице 1.

Из таблицы 1 видно, что практически во всех группах больных с миелопролиферативными заболеваниями наблюдается частое и достоверное укорочение АЧТВ, удлинение ХІІа-зависимого фибринолиза. При анализе показателей коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза у больных с миелопролиферативными заболеваниями в группе с тромбозами и без тромбозов достоверных отличий нет. 

Таблица 1.

Показатели нарушений коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза у больных С ХМЗП до и после антиагрегантной терапии

Показатели коагуляционного гемостаза

Контроль (n=20)

До АГТ терапии

 (1 гр) (n=60)

После АГТ

(1 гр) (n=30)

Без АГТ

(2 гр) (n=30)

P1<

1-2

АЧТВ, с

41,95±0,43

30,6±2,5

33,7±2,5

30,2±1,9

0,05

ПТИ, %

95,55±1,9

118.6±1,1

86,1±1,4

115.9±9,79

0,5

Фибриноген, г/л

2,99±0,1

4,5±2,8

4,9±0,2

6,9±0,15

0,005

Тромбиновое время, с

14,4±0,46

12,5±1,4

14,8±1.2

11.2±0,26

0,01

Количество тромбоцитов, 10^9/л

235±39,7

347±65,8

359±98,1

503±36,8

0,01

Агрегация тромбоцитов, сек

7,7±4,8

5,2±02

12,2±1,1

6,3±1,8

0,001

Фибринолиз, мин

6,09±3,2

14,3±3,8

11,7±3,1

12,6±2.7

0,001

Примечания: р1 – достоверные различия между сравниваемыми группами.

 

Как видно из таблицы 1, пациенты находившиеся в группе 1, после получения таких антиагрегантов как препараты ацетилсалициловой кислоты и клопидогрель улучшили изначальные показатели в коагулограмме. Во 2 группе пациентов не получавших антиагрегантную терапию (АГТ) сопроводительную терапию, показатели гемостаза говорили о начавшемся сгущении крови. Учитывая все эти данные, нами было проведено еще одно дополнительное обследование всех этих пациентов на предмет склонности к развитию гиперкоагуляции у пациентов с хроническими лейкозами.

Склонность к тромбофилии определяли стандартными гемостазиологическим исследованиями – параметрами коагулограммы, а так же исследовали протеин С, Д-димер, Волчаночный антикоагулянт. (Таблица 2). Контролем служили 20 здоровых доноров крови.

Таблица 2.

Показатели гиперкоагуляционного синдрома

Исследуемые показатели (норма)

Больные с ХМПЗ (n=60) (M±m)

Контрольная группа (n=20)(M±m)

P

Протеин С

(70-140%)

68±6,6

106

≤ 0,005

Д-димер

(0-0,24мкг/мл)

8,17

0,06

≤ 0,005

Волчаночный антикоагулянт

(0.8-1.2)

 1,72±0,8

0.6±0,1

≤ 0,005

 

Все обследуемые пациенты (n=60) оказались склонными к развитию тромбоза и тромботических осложнений. Так у пациентов с ХЛ (n=60), протеин С был 68±6,6%, тогда как в контрольной группе (n=20) он составил 106%. Показатели Д-димера - 8,17 мкг/мл в группе с ХЛ и 0,06 мкг/мл в контроле. Волчаночный антикоагулянт составил 1,72±0,8 у пациентов с ХЛ и 0.6±0,1 в контроле.

Во время проведения данного обследования, у 3 пациентов из 2 группы (не получающих АГТ) наблюдалось развитие тромботических осложнений. У 2х пациентов – острый инфаркт миокарда и у 1 пациента – ишемический инсульт.

Также нами было проведено обследование пациентов с тромбофилией в анамнезе (n=50) и проведена сравнительная характеристика по параметрам гемостаза у пациентов которые имеют в настоящий момент острый тромбоз (n=13).

Таблица 3.

Показатели нарушений коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза у больных С ХМЗП

Показатели коагуляционного гемостаза

Пациенты с гиперкоагуляционным синдромом (M±m)

Контроль (n=20)

Вне острого тромбоза

 (1 группа)

P1<

К

С острым тромбозом

(2 группа)

P2<

К

P3<

1-2

АЧТВ, с

41,95±0,43

33,7±2,5

0,05

30,2±1,9

0,05

<0,5

ПТИ, %

95,55±1,09

93,1±1,4

0,05

92.93±0,79

0,5

<0,5

Фибриноген, г/л

2,99±0,1

4,9±0,2

0,05

7,7±0,15

0,005

<0,05

Тромбиновое время, с

14,4±0,46

14,8±1.2

0,5

11.2±0,26

0,01

<0,5

Д – димер, мкг/мл

0,06

6,17±1,1

0,001

7,1±1,6

0,01

<0,001

Протеин С, %

106

88±9,6

0,01

64±6,5

0,01

<0,5

Количество тромбоцитов, 10^9/л

235±39,7

379±98,1

0,01

503±36,8

0,001

<0,5

Толерантность плазмы к гепарину, сек

8±09

9,0±0.7

0,05

9,9±1.5

0,05

<0,5

Фибринолиз, мин

6,09±3,2

11,7±3,1

0,01

12,6±2.7

0,001

<0,5

Примечания: р1, р2 – достоверные различия по сравнению с контролем; р3 – достоверные различия между сравниваемыми группами.

 

Как видно из таблицы 3, для обследованных 1-й группы (с признаками тромбоза в анамнезе) характерно укорочение коалин-кефалинового времени по сравнению с контролем -33,7±2,5, (p<0,05), так и во 2 группе с острым тромбозом (30,2±1,9сек; P2<К <0,05 и P3<1-2 <0,5). Показатели протромбинового индекса (ПТИ) находились в пределах нормы (р≥0,05), что позволило исключить у всех пациентов дефект факторов II фазы свертывания крови. Что касается фибриногена, как маркера любой воспалительной реакции, то здесь выявлено наличие высокого уровня фибриногена у пациентов с острым тромбозом, относительно 1 группы (P3<1-2<0,05)

Полученные данные в ходе исследования позволяют нам определить еще одну форму гиперкоагуляционного синдрома - посттромботический гиперкоагуляционный синдром, возникающий после перенесенного тромбоза и говорящий о активации свертывающей системы крови, который может привести к острому тромбозу при определенных провоцирующих факторах.

Диагностика такого состояния крайне важна, так как позволит вовремя назначить антитромботическую терапию или провести коррекцию уже проводимого антикоагуляционного лечения.

 Не смотря на то, что уровень тромбинового времени (ТВ) у больных ХМПЗ 1 группы находились в пределах нормального диапазона (р1,2,3р≥0,5), тромбиновое время у представителей 2-й группы было достоверно укорочено, по сравнению с контролем (р1≤ 0,01). В связи с чем, выявленные изменения у этих больных могут трактоваться, как комбинированные тромбофилии, т.к. здесь будет играть роль проведение дополнительных анализов на наследственную тромбофилию. Наряду с этим, у большинства больных был отмечен достоверный (р1,2,3≤ 0,01) дефицит в плазме уровня протеина С (р1≤ 0,01) как в 1 так и 2 группах 88±9,6% и 64±6,5% соответственно. Очевидно, что это указывает на маркер острого процесса, обусловленный снижением основной функцией протеина С ингибированием активированных факторов свертывания V и VIII после взаимодействия с тромбином, связанным с тромбомодулином. Высокий уровень достоверности различий между группами (р1,2,3≤ 0,01) показал и Д-димер 6,17±1,1 мкг/мл- в 1 группе пациентов и 7,1±1,6мкг/мл во 2 группе находящихся в фазе острого процесса тромбообразования, относительно контрольной группы, где этот показатель был равен 0,06мкг/мл.

Таким образом, наши исследования показывают и подтверждают, что нарушения в разных звеньях системы гемостаза при ХМПЗ часты и характеризуются не только сосудистыми и тромбоцитарными, но и глубокими плазменными нарушениями.

Заключение. Подводя итог нашего обследования, можно сделать вывод, что крайне необходимо включить в протокол сопроводительной терапии проведение АГТ. Введение антиагрегантных препаратов во время ПХТ у пациентов с хроническими лейкозами обладают высокой эффективностью в отношении профилактики развития тромбоза.

 

Список литературы:

  1. Баркаган З.С. Патология системы гемостаза. Геморрагические диатезы и синдромы. Тромбофилии: руководство для врачей и студентов. Патологическая физиология // Под редакцией В.В.Новицкого, Е.Д. Голдберга, З.С. Баркаган. Томск Издательство Томского университета, 2001. − С. 428
  2. Махмудова А.Д., Бергер И.В. О проблеме предтромботических состояний у гематологических пациентов. Сборник научных трудов. IV международный конгресс гематологов и трансфузиологов. Ташкент 2018.С62.
  3. Махмудова А.Д., Набиева М.И., Шадыбекова О.Б., Жураева Н.Т., Бергер И.В. Исследование коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза при эритремии. Журнал теоретической и клинической медицины. 2019г, №2, С 93-95.
  4. Alt E., Banyai S., Banyai M. et al. Blood rheology in deep venousthrombosis – relation to persistent and transient risk factors //Thromb. Res. – 2002. – V. 107. – P. 101–107.
  5. Tursunova Nigora Abduvalievna., Makhmudova Aziza Djumanovna., Shadibekova Oksana Borisovna., Berger Inna Viktorovna. Thrombosis in hematological practice. European Science Review. 2018 №5-6.С-175-177.